Functional impact of genetic background on variable expressivity in neurodevelopmental disorders.

Contexte : Les troubles neurodéveloppementaux présentent une variabilité dans l'expression des symptômes, mais les mécanismes biologiques sous-jacents restent mal compris. Objectif : Explorer l'impact du fond génétique sur cette variabilité en utilisant la délétion 16p12.1 comme modèle. Méthode : Utilisation de lignées de cellules pluripotentes induites (iPSC) issues de familles affectées et de lignées éditées par CRISPR avec la délétion 16p12.1. Résultats : La délétion et les variants rares du fond génétique influencent conjointement l'accessibilité de la chromatine et l'expression de gènes neurodéveloppementaux. Des analyses cellulaires ont révélé des phénotypes spécifiques aux familles, notamment une altération de la production de neurones inhibiteurs et une prolifération anormale des cellules progénitrices neuronales, corrélés à la variation de la taille crânienne. L'activation CRISPR de gènes spécifiques de 16p12.1 a partiellement rétabli ces défauts en modulant des voies de signalisation développementales. Des analyses intégratives ont identifié des hubs régulateurs, notamment les facteurs de transcription FOXG1 et JUN, comme médiateurs de ces effets. Intérêt clinique : Cette étude propose un cadre fonctionnel pour comprendre comment les architectures génétiques individuelles contribuent à la variabilité phénotypique, ouvrant des pistes pour des approches personnalisées en médecine. Limites : L'analyse se concentre sur un seul locus (16p12.1), limitant la généralisation aux autres troubles neurodéveloppementaux.

Variabilité phénotypique liée à la délétion 16p12.1 et au fond génétique Rôle des facteurs de transcription FOXG1 et JUN dans la régulation des gènes neurodéveloppementaux Corrélation entre altérations cellulaires et variation de la taille crânienne Utilisation de modèles iPSC et CRISPR pour étudier les mécanismes moléculaires

Compréhension des mécanismes génétiques sous-jacents à la variabilité des symptômes Possibilité de cibler des voies de signalisation pour des thérapies personnalisées Identification de biomarqueurs potentiels pour le diagnostic précoce

Étude limitée à un locus spécifique (16p12.1), nécessitant des validations sur d'autres gènes ou syndromes Absence de données sur l'impact à long terme des interventions CRISPR in vivo

Preprint