ARNsn U1 non matures comme biomarqueur des troubles neurodéveloppementaux liés à INTS11 et BRAT1Unprocessed U1 snRNAs as a biomarker of INTS11- and BRAT1-related neurodevelopmental disorders.
- Des variants bialléliques dans INTS11 et BRAT1 sont identifiés chez des patients avec des phénotypes neurodéveloppementaux chevauchants.
- Les mutations de BRAT1 altèrent la maturation en 3' des ARNsn U1, un mécanisme jusque-là inconnu dans ces troubles.
- L'accumulation nucléaire d'ARNsn U1 non matures corrèle avec la sévérité clinique dans la cohorte BRAT1.
Article directement en lien avec les troubles neurodéveloppementaux, proposant un biomarqueur prometteur pour le diagnostic et la stratification. Les données proviennent de cellules de patients et d'un modèle in vivo, avec un niveau de preuve élevé. Pertinence forte pour NeuroWatch en raison de l'impact clinique potentiel.
La taille des cohortes de patients est limitée, nécessitant une validation sur des échantillons plus larges. Les mécanismes précis par lesquels le défaut de maturation des ARNsn U1 conduit aux symptômes cliniques restent à élucider. L'étude ne fournit pas de données sur la spécificité du biomarqueur par rapport à d'autres troubles neurodéveloppementaux. Les analyses fonctionnelles in vivo reposent sur un seul modèle zèbre, d'autres modèles animaux seraient souhaitables.
Cette étude montre que des variants pathogènes dans INTS11 et BRAT1 perturbent la maturation des petits ARN nucléaires U1 (ARNsn U1), entraînant leur accumulation nucléaire. Chez des cellules de patients et un modèle zèbre ints11 knock-out, le défaut de maturation corrèle avec la sévérité clinique, faisant des ARNsn U1 non maturés un biomarqueur diagnostique et pronostique potentiel. Ces résultats redéfinissent les troubles liés à BRAT1 comme des maladies de l'Intégrateur.
Des variants bialléliques dans INTS11 et BRAT1 sont identifiés chez des patients avec des phénotypes neurodéveloppementaux chevauchants. Les mutations de BRAT1 altèrent la maturation en 3' des ARNsn U1, un mécanisme jusque-là inconnu dans ces troubles. L'accumulation nucléaire d'ARNsn U1 non matures corrèle avec la sévérité clinique dans la cohorte BRAT1. Le modèle zèbre ints11 knock-out reproduit les caractéristiques cliniques (microcéphalie, défauts neurodéveloppementaux) et les défauts de maturation des ARNsn. Les ARNsn U1 non maturés constituent un biomarqueur robuste pour l'interprétation des variants et la stratification des patients.
Le dosage des ARNsn U1 non matures pourrait servir de biomarqueur diagnostique pour les troubles liés à INTS11 et BRAT1. Ce biomarqueur pourrait aider à évaluer la sévérité clinique et à stratifier les patients pour des essais thérapeutiques. L'étude élargit le spectre clinique des maladies de l'Intégrateur, facilitant le diagnostic moléculaire de patients avec des variants de signification incertaine. Les résultats ouvrent la voie à des approches thérapeutiques ciblant le métabolisme des ARN dans ces troubles.
Élevé