Le séquençage du génome entier en longues lectures améliore la détection et l'interprétation fonctionnelle des variants structuraux et des répétitions dans l'autisme.Long-read genome sequencing improves detection and functional interpretation of structural and repeat variants in autism.
- Le LR-WGS a amélioré de 33% la détection des SV affectant les gènes et de 38% celle des TR.
- Identification de nouveaux variants exoniques de novo germinaux et somatiques dans l'autisme.
- Découverte d'une classe de variants complexes de duplication-délétion imbriquée.
Article directement pertinent pour le diagnostic génétique de l'autisme, avec des données originales de haute qualité et des applications cliniques potentielles, mais encore à un stade de recherche translationnelle.
L'étude porte sur un nombre limité de familles (63) et d'individus (267), ce qui peut affecter la généralisabilité des résultats. Les résultats sur l'héritabilité sont basés sur des estimations avec des intervalles de confiance larges (2,7%-17%). L'impact clinique des nouveaux variants identifiés n'a pas été validé fonctionnellement dans des modèles in vivo. Le coût et la disponibilité du LR-WGS restent des obstacles à son adoption clinique de routine.
Cette étude a utilisé le séquençage du génome entier en longues lectures (LR-WGS) sur 267 individus de 63 familles avec trouble du spectre autistique (TSA). Elle a augmenté la détection des variants structuraux (SV) et des répétitions en tandem (TR) de 33% et 38% respectivement, et a permis d'identifier de nouveaux variants exoniques de novo germinaux et somatiques, ainsi que des motifs complexes de duplications-délétions imbriquées. L'analyse conjointe de la variation génétique phasée et de la méthylation de l'ADN a révélé des délétions de gènes soumis à empreinte et montré l'effet des expansions intermédiaires de répétitions CGG (35-54) sur la méthylation du promoteur de FMR1. Les SV rares, TR et SNV délétères expliquent 7,4% de l'héritabilité du TSA.
Le LR-WGS a amélioré de 33% la détection des SV affectant les gènes et de 38% celle des TR. Identification de nouveaux variants exoniques de novo germinaux et somatiques dans l'autisme. Découverte d'une classe de variants complexes de duplication-délétion imbriquée. Les expansions intermédiaires de CGG (35-54) dans FMR1 modifient la méthylation de son promoteur. Les SV, TR et SNV rares expliquent 7,4% de l'héritabilité du TSA. Le LR-WGS permet une analyse intégrée de la variation génétique et de la méthylation en un seul test.
L'utilisation du LR-WGS pourrait améliorer le rendement diagnostique génétique dans l'autisme en détectant des variants structuraux et des répétitions manqués par les techniques standard. L'identification de variants somatiques et de modifications épigénétiques pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques. La capacité à phaser les variants et à analyser la méthylation en un seul essai simplifie le diagnostic génétique.
Élevé