Inhibiteur de petite molécule de Gαo pour l'encéphalopathie GNAO1Small-molecule inhibitor of Gαo for GNAO1 encephalopathy.
- Les mutations GNAO1 provoquent une encéphalopathie développementale avec épilepsie, troubles du mouvement et hypotonie.
- La mutation intronique c.724-8G>A entraîne une insertion de deux acides aminés (Pro-Gln) et une hyperactivité constitutive de Gαo.
- Un criblage de 54 080 composés a identifié un inhibiteur de petite molécule réduisant la liaison du GTP à Gαo mutant.
Article très pertinent pour NeuroWatch car il propose une avancée thérapeutique potentielle pour une maladie neurodéveloppementale rare, bien que les données soient précliniques.
L'étude est uniquement in vitro, sans données d'efficacité ou de toxicité in vivo. La sélectivité et la biodisponibilité de l'inhibiteur restent à démontrer chez l'animal puis chez l'homme. Le composé n'a été testé que contre une seule mutation spécifique (insPQ), limitant la généralisation. Des effets hors cible potentiels n'ont pas été évalués de manière exhaustive.
Les mutations du gène GNAO1, codant pour la protéine Gαo, sont responsables de troubles neurodéveloppementaux sévères incluant épilepsie, troubles du mouvement, hypotonie et retard de développement. Une mutation intronique fréquente (c.724-8G>A) produit une protéine Gαo[insPQ] constitutivement active, résistante aux régulateurs RGS et non contrôlée. Un criblage à haut débit de 54 080 composés a identifié un inhibiteur compétitif (N-[5-(2-méthylpropyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-1H-1,2,3-benzotriazole-5-carboxamide) qui réduit la liaison du GTP et montre une sélectivité pour la forme mutante. Cette découverte ouvre une voie thérapeutique pour les patients réfractaires aux traitements actuels.
Les mutations GNAO1 provoquent une encéphalopathie développementale avec épilepsie, troubles du mouvement et hypotonie. La mutation intronique c.724-8G>A entraîne une insertion de deux acides aminés (Pro-Gln) et une hyperactivité constitutive de Gαo. Un criblage de 54 080 composés a identifié un inhibiteur de petite molécule réduisant la liaison du GTP à Gαo mutant. L'inhibiteur montre une sélectivité pour la protéine pathogène Gαo[insPQ] par rapport à la forme sauvage. Ce composé constitue un point de départ pour le développement de thérapies ciblées pour les pathologies dépendantes de Gαo.
Offre une perspective de traitement personnalisé pour les patients porteurs de la mutation c.724-8G>A, actuellement sans option efficace. Souligne l'importance du séquençage du génome entier pour identifier les mutations rares de GNAO1. Pourrait conduire à des essais cliniques si l'efficacité et la sécurité sont confirmées in vivo.
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