Transcriptomique intégrative et profilage électrophysiologique de neurones dérivés de hiPSC identifie de nouvelles voies médicamenteuses dans le syndrome de Koolen-de VriesIntegrative transcriptomics and electrophysiological profiling of hiPSC-derived neurons identifies novel druggable pathways in Koolen-de Vries Syndrome.
- Les réseaux neuronaux dérivés de hiPSC de patients KdVS montrent une réduction des taux de bouffées et une augmentation de la variabilité de la rythmicité.
- L'intégration de l'électrophysiologie et de la transcriptomique (MEA-seq) révèle que l'expression de CLCN4 est négativement corrélée au taux de bouffées et sa knockdown restaure l'activité.
- Une dysfonction mitochondriale est identifiée dans les neurones KdVS, avec des corrélations entre l'expression de gènes mitochondriaux et l'activité réseau.
L'article présente une approche méthodologique innovante (MEA-seq) pour un syndrome rare, avec des implications cliniques potentielles (phlorétine). Cependant, le caractère in vitro et le faible nombre de lignées limitent le niveau de preuve et la pertinence immédiate pour les cliniciens. Note modérée.
L'étude utilise un modèle in vitro de neurones dérivés de hiPSC, qui peut ne pas reproduire entièrement la complexité du cerveau in vivo. Le nombre de lignées cellulaires de patients est limité, ce qui réduit la généralisabilité des résultats. La validation in vivo des candidats médicamenteux, notamment la phlorétine, n'a pas été réalisée.
Le syndrome de Koolen-de Vries (KdVS) est un trouble neurodéveloppemental dû à une haploinsuffisance de KANSL1, sans traitement. En utilisant des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) de patients KdVS et de témoins, l'étude a montré que les réseaux neuronaux KdVS présentent des taux de bouffées réduits et une variabilité accrue de la rythmicité. Par une approche intégrative MEA-seq, il a été découvert une corrélation négative entre l'expression de CLCN4 et le taux de bouffées, et la réduction de CLCN4 a restauré l'activité. L'expression de gènes mitochondriaux était également corrélée à l'activité, et une dysfonction mitochondriale a été confirmée. Un criblage computationnel a identifié la phlorétine comme candidat thérapeutique, améliorant l'activité réseau, réduisant le stress oxydatif et restaurant la densité synaptique.
Les réseaux neuronaux dérivés de hiPSC de patients KdVS montrent une réduction des taux de bouffées et une augmentation de la variabilité de la rythmicité. L'intégration de l'électrophysiologie et de la transcriptomique (MEA-seq) révèle que l'expression de CLCN4 est négativement corrélée au taux de bouffées et sa knockdown restaure l'activité. Une dysfonction mitochondriale est identifiée dans les neurones KdVS, avec des corrélations entre l'expression de gènes mitochondriaux et l'activité réseau. Le criblage in silico contre la base LINCS prédit des composés inversant la signature transcriptomique, dont la phlorétine. La phlorétine améliore l'activité réseau, réduit les espèces réactives de l'oxygène et sauve la densité synaptique dans les neurones KdVS.
La phlorétine, un antioxydant, pourrait constituer un candidat thérapeutique pour le syndrome de Koolen-de Vries. La stratégie MEA-seq pourrait être appliquée à d'autres troubles neurodéveloppementaux pour identifier des cibles médicamenteuses. La restauration de la fonction mitochondriale apparaît comme une piste thérapeutique prometteuse pour KdVS.
Modéré