Rôles du corépresseur nucléaire 1 (NCoR1) et du médiateur silencieux des récepteurs des rétinoïdes et des hormones thyroïdiennes (SMRT) dans le cerveau en développement.Roles of the nuclear receptor corepressor 1 (NCoR1) and the silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors (SMRT) in the developing brain.
- Les déficiences en NCoR1 et SMRT entraînent toutes deux une hypoactivité, des déficits sociaux et une anxiété légère.
- Les souris dépourvues de NCoR1 montrent un apprentissage amélioré dans une tâche de discrimination visuelle, contrairement à celles dépourvues de SMRT.
- La délétion de SMRT dans l'amygdale à PND21 régule à la hausse 449 gènes, contre seulement 8 pour la délétion de NCoR1.
Étude originale sur des modèles murins avec des analyses comportementales et moléculaires, directement pertinente pour les mécanismes sous-jacents aux déficits sociaux dans les troubles neurodéveloppementaux.
Étude réalisée chez la souris, nécessitant une validation ultérieure chez l'humain. Les analyses comportementales sont limitées à quelques tâches et ne couvrent pas l'ensemble du phénotype autistique. Les mécanismes précis reliant les changements transcriptionnels aux comportements observés restent à élucider. L'étude n'examine pas les effets à long terme sur le développement ni les interactions avec d'autres voies de signalisation.
Cette étude examine les rôles distincts des corépresseurs NCoR1 et SMRT dans le développement cérébral à l'aide de souris knock-out neuronales spécifiques. Les résultats montrent que les deux déficiences entraînent une hypoactivité, des déficits sociaux et une anxiété légère, mais seules les souris dépourvues de NCoR1 présentent des capacités d'apprentissage améliorées dans une tâche de discrimination visuelle. L'analyse transcriptomique de l'amygdale révèle des réseaux géniques différents, et les niveaux de HDAC3 varient selon la région cérébrale et le stade de développement. La double délétion est létale, mais sans perte systémique de HDAC3. Les corépresseurs ont donc des rôles non redondants et dépendants du contexte.
Les déficiences en NCoR1 et SMRT entraînent toutes deux une hypoactivité, des déficits sociaux et une anxiété légère. Les souris dépourvues de NCoR1 montrent un apprentissage amélioré dans une tâche de discrimination visuelle, contrairement à celles dépourvues de SMRT. La délétion de SMRT dans l'amygdale à PND21 régule à la hausse 449 gènes, contre seulement 8 pour la délétion de NCoR1. Les niveaux de HDAC3 sont réduits dans l'hippocampe des souris NCoR1-KO et augmentés dans l'amygdale des souris SMRT-KO à PND21. La double délétion de NCoR1 et SMRT est létale en période postnatale précoce, mais les niveaux de HDAC3 restent inchangés à PND3.
Ces résultats suggèrent que des voies de répression transcriptionnelle distinctes pourraient être impliquées dans les déficits sociaux et les différences cognitives observés dans l'autisme. La modulation spécifique de NCoR1 ou SMRT pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle pour les troubles neurodéveloppementaux avec altérations sociales. La compréhension des mécanismes moléculaires régionaux et développementaux pourrait guider des interventions précoces personnalisées. Les différences entre NCoR1 et SMRT dans la régulation de HDAC3 soulignent l'importance du contexte cellulaire pour le développement de médicaments.
Élevé