La perturbation pathologique de la navette de CELF2 provoque une hyperactivité neuronale, des déficits d'apprentissage et des crises.Pathological disruption of CELF2 shuttling causes neuronal hyperactivity, learning deficits, and seizures.
- Les variants de CELF2 provoquant une mauvaise localisation cytoplasmique sont associés à des crises, contrairement aux variants nuls.
- CELF2 subit une navette nucléocytoplasmique activité-dépendante dans les neurones excitateurs.
- La rétention cytoplasmique de CELF2 provoque une hyperexcitabilité neuronale et une susceptibilité aux crises chez la souris.
L'article présente des données cliniques et mécanistiques originales sur un gène émergent, avec des implications directes pour le diagnostic et la thérapie, mais la taille de l'échantillon clinique est limitée et les résultats précliniques nécessitent confirmation.
La taille de l'échantillon clinique est modeste (18 individus). Les modèles murins ne reproduisent pas entièrement la complexité phénotypique humaine. Les mécanismes moléculaires en aval de CELF2 restent partiellement élucidés. Aucune validation clinique d'une thérapie ciblant AKT n'a été réalisée.
Cette étude rapporte 18 individus porteurs de variants hétérozygotes de CELF2 associés à un trouble neurodéveloppemental rare. Les variants provoquant une mauvaise localisation cytoplasmique de CELF2 sont associés à des crises, contrairement aux variants nuls. En utilisant des neurones corticaux humains issus de probands et des souris transgéniques, les auteurs montrent que CELF2 subit une navette nucléocytoplasmique dépendante de l'activité dans les neurones excitateurs. La rétention cytoplasmique de CELF2 entraîne une hyperexcitabilité neuronale, une susceptibilité accrue aux crises et des déficits d'apprentissage et de mémoire. CELF2 cytoplasmique régule des ARNm essentiels pour la fonction synaptique et l'excitabilité. Le criblage pharmacologique identifie la signalisation AKT comme un régulateur clé et une cible potentielle pour inverser l'hyperactivité neuronale.
Les variants de CELF2 provoquant une mauvaise localisation cytoplasmique sont associés à des crises, contrairement aux variants nuls. CELF2 subit une navette nucléocytoplasmique activité-dépendante dans les neurones excitateurs. La rétention cytoplasmique de CELF2 provoque une hyperexcitabilité neuronale et une susceptibilité aux crises chez la souris. Les souris mutantes présentent des déficits d'apprentissage et de mémoire. CELF2 cytoplasmique régule des ARNm impliqués dans la fonction synaptique et l'excitabilité neuronale. La signalisation AKT régule la navette de CELF2 et constitue une cible thérapeutique potentielle.
Les tests génétiques pour CELF2 devraient inclure une annotation fonctionnelle de la localisation des variants. Les patients porteurs de variants CELF2 avec localisation anormale pourraient bénéficier d'un suivi neurologique et de traitements antiépileptiques. La signalisation AKT représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour les troubles neurodéveloppementaux avec crises. L'identification d'un mécanisme variant-spécifique pourrait guider la prise en charge personnalisée.
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