L'axe mTOR-Dop1a-Agpat2 régule l'homéostasie des phospholipides nucléaires.The mTOR-Dop1a-Agpat2 axis regulates nuclear phospholipid homeostasis.
- Dop1a contrôle l'abondance des phospholipides dans les membranes nucléaires via la voie mTOR.
- En carence de LPA, Dop1a se localise aux complexes de pores nucléaires et réprime la synthèse des PL en se liant à AGPAT2.
- La perte de Dop1a augmente la production de PL, formant des gouttelettes lipidiques nucléaires et perturbant le cycle cellulaire.
L'article identifie un nouvel axe moléculaire régulant l'homéostasie des phospholipides nucléaires, avec des implications directes pour les troubles du neurodéveloppement. Les résultats sont étayés par des expériences in vitro et in vivo, et des mutations chez l'humain, ce qui lui confère un niveau de preuve élevé.
L'étude repose principalement sur des modèles cellulaires et murins ; la pertinence humaine directe nécessite une validation supplémentaire. Le lien précis entre les gouttelettes lipidiques nucléaires et les phénotypes comportementaux n'est pas entièrement élucidé. La taille de l'échantillon de patients porteurs de mutations DOP1A peut être limitée.
Cette étude décrit le rôle de Dop1a dans la régulation de l'abondance des phospholipides dans les membranes nucléaires sous le contrôle de la signalisation mTOR. En condition de carence en acide lysophosphatidique, Dop1a se localise aux pores nucléaires et supprime la synthèse des phospholipides en se liant à AGPAT2. La perte de Dop1a entraîne une surproduction de phospholipides et la formation de gouttelettes lipidiques nucléaires, perturbant l'entrée dans le cycle cellulaire. Dop1a est fortement exprimée dans les neurones et essentielle au développement neurocomportemental chez la souris ; des mutations de DOP1A sont identifiées chez des patients atteints de troubles du neurodéveloppement.
Dop1a contrôle l'abondance des phospholipides dans les membranes nucléaires via la voie mTOR. En carence de LPA, Dop1a se localise aux complexes de pores nucléaires et réprime la synthèse des PL en se liant à AGPAT2. La perte de Dop1a augmente la production de PL, formant des gouttelettes lipidiques nucléaires et perturbant le cycle cellulaire. Dop1a est exprimée dans les neurones et cruciale pour le développement neurologique chez la souris. Des mutations de DOP1A sont associées à des troubles neurodéveloppementaux humains.
Identification d'une nouvelle voie moléculaire (mTOR-Dop1a-Agpat2) potentiellement ciblable pour les troubles neurodéveloppementaux. La compréhension du métabolisme des PL nucléaires pourrait fournir des biomarqueurs pour les TND. Des stratégies thérapeutiques modulant Dop1a ou le métabolisme lipidique pourraient être explorées.
Élevé