Variants de novo dans NPTN causent un trouble neurodéveloppemental avec autisme et hypofonction neuroplastine-PMCADe novo variants in NPTN cause a neurodevelopmental disorder with autism and neuroplastin-PMCA hypofunction.
- Huit individus porteurs de variants de novo dans NPTN présentent un TSA et une DI.
- Les variants affectent soit les deux isoformes hNp55 et hNp65, soit seulement hNp65.
- Une mutation non-sens perte-de-fonction identique chez deux individus prédit une haploinsuffisance.
L'article identifie un nouveau gène causal pour le TSA/DI avec validation fonctionnelle solide, mais l'échantillon clinique est petit (n=8). Pertinence élevée pour la neurogénétique clinique.
L'échantillon est très restreint (8 individus), ce qui limite la généralisation des résultats. Les mécanismes précis reliant l'hypofonction PMCA aux symptômes cliniques restent à élucider. Les études fonctionnelles in vitro et animales ne reproduisent pas entièrement la complexité humaine. Aucune donnée sur la corrélation génotype-phénotype détaillée n'est fournie.
Cette étude identifie des variants de novo dans le gène NPTN, codant pour la neuroplastine (hNp), chez huit individus présentant un trouble du spectre autistique (TSA) et une déficience intellectuelle (DI) légère à sévère. Les variants incluent des mutations faux-sens et non-sens, affectant les deux isoformes hNp55 et hNp65. Des études fonctionnelles montrent que la perte d'haplosuffisance de NPTN chez la souris réduit l'expression de la pompe calcique PMCA et altère le comportement social. In vitro, les variants mutants réduisent l'expression de hNp et perturbent l'homéostasie calcique neuronale. Les résultats établissent un nouveau mécanisme physiopathologique liant l'hypofonction neuroplastine-PMCA à un trouble neurodéveloppemental avec autisme.
Huit individus porteurs de variants de novo dans NPTN présentent un TSA et une DI. Les variants affectent soit les deux isoformes hNp55 et hNp65, soit seulement hNp65. Une mutation non-sens perte-de-fonction identique chez deux individus prédit une haploinsuffisance. Les souris Nptn+/- montrent une réduction de Np et PMCA et des altérations du comportement social. Les variants faux-sens provoquent des anomalies structurelles et une expression réduite de hNp dans les cellules HEK. Dans les neurones, ces variants échouent à réguler les transitoires calciques cytosoliques. Chez la drosophile, une mutation affectant l'interaction avec PMCA ne prévient pas le phénotype létal.
Ces variants de NPTN doivent être inclus dans les panels de gènes pour le diagnostic génétique du TSA et de la DI. L'hypofonction de la voie neuroplastine-PMCA pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle. Les conseils génétiques pour les familles doivent tenir compte du caractère de novo et de la pénétrance variable.
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