Le déficit en KCTD3 perturbe l'organisation du segment initial de l'axone et la croissance des neurites dans un modèle murin de trouble neurodéveloppementalKCTD3 deficiency disrupts axon initial segment organization and neurite outgrowth in a neurodevelopmental disorder mouse model.
- Les variants pathogènes de KCTD3 sont liés à des troubles neurodéveloppementaux sévères avec convulsions précoces, retard de développement, hypotonie et hypoplasie cérébelleuse.
- KCTD3 régule l'organisation neuronale via la protéine DAAM1 impliquée dans l'assemblage du cytosquelette d'actine.
- Dans les neurones déficients en Kctd3, les niveaux de DAAM1 sont réduits, le segment initial de l'axone est désorganisé, et la croissance des neurites ainsi que la morphologie du cône de croissance sont altérées.
Article pertinent pour NeuroWatch car il explore un mécanisme neurodéveloppemental fondamental (voie KCTD3-DAAM1) dans un modèle murin, avec des implications potentielles pour la compréhension et le traitement des troubles neurodéveloppementaux sévères. Cependant, il s'agit de données précliniques sans application clinique directe immédiate, ce qui justifie une note de 70.
L'étude est réalisée sur un modèle murin et nécessite une validation dans des modèles humains (neurones dérivés de cellules souches, études post-mortem). Les mécanismes moléculaires précis par lesquels KCTD3 régule DAAM1 ne sont pas entièrement élucidés. Les troubles observés chez la souris ne reproduisent pas nécessairement l'ensemble du phénotype clinique humain. L'étude ne précise pas si les anomalies du segment initial de l'axone sont spécifiques à certains types neuronaux.
Cette étude montre que la protéine KCTD3, dont les mutations sont associées à des troubles neurodéveloppementaux sévères (convulsions précoces, retard de développement, hypotonie, hypoplasie cérébelleuse), régule l'organisation neuronale via DAAM1, une protéine du cytosquelette d'actine. Dans les neurones déficients en Kctd3, les niveaux de DAAM1 sont réduits, le segment initial de l'axone est anormal, et la croissance des neurites ainsi que la morphologie du cône de croissance sont altérées. Ces défauts sont corrigés par la surexpression de DAAM1. In vivo, la déplétion systémique de Kctd3 perturbe l'organisation du segment initial de l'axone et l'innervation motrice au niveau des jonctions neuromusculaires, entraînant des troubles moteurs et un retard de croissance chez la souris. Ces résultats identifient la voie KCTD3-DAAM1 comme essentielle au développement structural neuronal et offrent un cadre pour comprendre comment le déficit en KCTD3 contribue aux troubles neurodéveloppementaux.
Les variants pathogènes de KCTD3 sont liés à des troubles neurodéveloppementaux sévères avec convulsions précoces, retard de développement, hypotonie et hypoplasie cérébelleuse. KCTD3 régule l'organisation neuronale via la protéine DAAM1 impliquée dans l'assemblage du cytosquelette d'actine. Dans les neurones déficients en Kctd3, les niveaux de DAAM1 sont réduits, le segment initial de l'axone est désorganisé, et la croissance des neurites ainsi que la morphologie du cône de croissance sont altérées. La surexpression de DAAM1 corrige les défauts observés dans les neurones Kctd3-déficients. Chez la souris, la déplétion systémique de Kctd3 perturbe l'organisation du segment initial de l'axone et l'innervation motrice, entraînant des troubles moteurs et un retard de croissance.
La voie KCTD3-DAAM1 représente une cible thérapeutique potentielle pour les troubles neurodéveloppementaux associés à des mutations de KCTD3. Les anomalies du segment initial de l'axone pourraient constituer un biomarqueur histopathologique de ces troubles. Ces données suggèrent que des stratégies visant à stabiliser DAAM1 pourraient atténuer les déficits neuronaux chez les patients porteurs de variants KCTD3.
Élevé