Les variants à perte de fonction dans MARK2 causent un trouble neurodéveloppementalLoss-of-function variants in MARK2 cause neurodevelopmental disorder.
- Huit variants de MARK2 associés à des TSA/TND ont été testés dans un modèle de drosophile humanisé.
- Les variants tronquants montrent une perte de fonction complète avec réduction des protéines et sauvetage de la léthalité.
- La plupart des variants faux-sens (p.Val231Met, p.Gly135Arg, p.Ala80Val, p.His167Pro) sont hypomorphes, avec phénotypes légers à modérés.
Article directement pertinent pour NeuroWatch car il identifie un nouveau gène (MARK2) impliqué dans les troubles neurodéveloppementaux, avec une caractérisation fonctionnelle utile pour l'interprétation de variants en clinique. La note de 70/100 reflète un intérêt modéré à élevé, mais l'étude reste préclinique (modèle animal) et ne fournit pas encore de données cliniques à grande échelle.
Le modèle de drosophile, bien qu'humanisé, peut ne pas refléter pleinement la complexité du cerveau humain. Le nombre d'individus porteurs de variants reste limité, sans données phénotypiques détaillées présentées dans cet abstract. Les mécanismes en aval de la réduction d'activité de MARK2 dans les troubles neurodéveloppementaux ne sont pas élucidés.
Cette étude élargit la caractérisation clinique et fonctionnelle des variants rares du gène MARK2 associés aux troubles du spectre autistique (TSA) et aux troubles neurodéveloppementaux (TND). À l'aide d'un modèle de drosophile humanisé, huit variants liés aux TND ont été évalués. Les résultats montrent un spectre d'effets : variants tronquants (perte de fonction), variants faux-sens hypomorphes, et un variant neutre (p.Lys224Glu). La classification proposée distingue trois catégories : non pathogène, hypomorphe et perte de fonction. Ces travaux soulignent l'utilité de la drosophile pour l'interprétation de variants et suggèrent qu'une réduction d'activité de MARK2 contribue aux troubles neurodéveloppementaux.
Huit variants de MARK2 associés à des TSA/TND ont été testés dans un modèle de drosophile humanisé. Les variants tronquants montrent une perte de fonction complète avec réduction des protéines et sauvetage de la léthalité. La plupart des variants faux-sens (p.Val231Met, p.Gly135Arg, p.Ala80Val, p.His167Pro) sont hypomorphes, avec phénotypes légers à modérés. Le variant p.Lys224Glu se comporte comme le type sauvage, non pathogène dans le modèle. Une classification fonctionnelle en trois catégories est proposée : non pathogène, hypomorphe, perte de fonction. La drosophile constitue une plateforme scalable pour l'interprétation de variants d'intérêt clinique.
L'identification de variants de MARK2 à perte de fonction ou hypomorphes peut guider le diagnostic génétique chez les patients avec TSA/TND. La classification fonctionnelle proposée aide à distinguer les variants pathogènes des variants non pathogènes pour le conseil génétique. Les cliniciens doivent considérer MARK2 comme un gène candidat dans les bilans génétiques pour troubles neurodéveloppementaux.
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