Variants monoalléliques et bialléliques de KDM5A identifiés chez des patients avec trouble du spectre autistiqueMonoallelic and biallelic KDM5A variants identified in patients with autism spectrum disorder.
- 24 nouveaux individus porteurs de variants KDM5A rares et protéiques ont été identifiés, tous présentant une déficience intellectuelle et un trouble sévère du langage, souvent avec TSA.
- Les variants sont répartis sur tous les domaines fonctionnels de la protéine KDM5A, incluant des mutations faux-sens, non-sens, de décalage et d'épissage.
- La modélisation structurale révèle des perturbations conformationales localisées, notamment dans les domaines enzymatiques et de liaison à la chromatine.
Article original bien conduit avec données fonctionnelles et cliniques solides, directement pertinent pour la compréhension génétique et le diagnostic du TSA. Bien que la taille de l'échantillon soit limitée, les analyses sont robustes et les implications cliniques claires. Note élevée (80) car il s'agit d'une avancée significative sur un gène spécifique du TSA, utile pour la veille clinique en neurogénétique.
La taille de l'échantillon reste modeste (24 individus), ce qui limite la généralisation des résultats. Les données fonctionnelles (niveaux protéiques, transcriptomique) n'ont été obtenues que pour un sous-ensemble de variants, ce qui réduit la portée des conclusions mécanistiques. L'absence de données sur les variants synonymes ou introniques profonds pourrait sous-estimer la contribution de KDM5A. La cohorte est issue de collaborations internationales sans critères d'inclusion strictement homogènes, pouvant introduire un biais de sélection. L'étude ne fournit pas de données longitudinales sur l'évolution clinique des patients.
Cette étude élargit le spectre génétique et phénotypique des troubles neurodéveloppementaux liés au gène KDM5A, codant une histone déméthylase. À partir d'une cohorte internationale de 24 nouveaux individus issus de 21 familles, porteurs de variants rares altérant la protéine KDM5A, tous les patients présentent un trouble sévère du langage, une déficience intellectuelle, souvent associés à un TSA. Les variants (faux-sens, non-sens, décalage du cadre de lecture, sites d'épissage) sont répartis sur tous les domaines fonctionnels. La modélisation structurale montre des perturbations conformationales locales. L'analyse transcriptomique révèle des changements d'expression génique spécifiques aux variants. La reclassification ACMG soutient la pathogénicité de la majorité des variants. Ces résultats impliquent divers allèles KDM5A dans une forme rare mais récurrente de TSA et établissent KDM5A comme régulateur clé du neurodéveloppement et de la pathogenèse du TSA médiée par la chromatine.
24 nouveaux individus porteurs de variants KDM5A rares et protéiques ont été identifiés, tous présentant une déficience intellectuelle et un trouble sévère du langage, souvent avec TSA. Les variants sont répartis sur tous les domaines fonctionnels de la protéine KDM5A, incluant des mutations faux-sens, non-sens, de décalage et d'épissage. La modélisation structurale révèle des perturbations conformationales localisées, notamment dans les domaines enzymatiques et de liaison à la chromatine. Des réductions des niveaux protéiques de KDM5A ont été observées dans des lignées cellulaires de patients porteurs de certains variants. Le profilage transcriptomique montre des changements d'expression génique spécifiques aux variants, plus prononcés pour les mutations affectant le motif PLU1 ou le domaine Jumonji C. La reclassification ACMG a permis de classer la plupart des variants comme pathogènes ou probablement pathogènes. L'étude élargit le spectre phénotypique des troubles liés à KDM5A et confirme son rôle dans le TSA.
Les cliniciens doivent envisager le séquençage de KDM5A chez les patients présentant un TSA avec déficience intellectuelle sévère et trouble du langage, en particulier en l'absence d'autres causes génétiques. La diversité des types de variants et leur localisation sur tout le gène nécessitent une analyse exhaustive (exons, sites d'épissage) pour le diagnostic moléculaire. Les variants classés comme de signification incertaine (VUS) dans KDM5A pourraient être reclassifiés en pathogènes à la lumière de ces données fonctionnelles et phénotypiques. L'identification de variants bialléliques (homozygotes ou hétérozygotes composites) suggère un mode de transmission récessif possible pour certains cas, impactant le conseil génétique familial.
Élevé