Paysage génomique des variants rares dans une cohorte chinoise d'autisme et découverte de nouveaux gènes de risqueGenomic landscape of rare variants in a Chinese autism cohort and discovery of novel risk genes.
- 19,2 % des individus affectés portaient des variants rares associés au trouble du spectre autistique.
- Identification de 245 gènes de risque d'ASD, dont 45 avec peu de preuves antérieures et 32 jamais associés auparavant.
- Mise en évidence de voies convergentes, notamment la palmitoylation des protéines, le signalement synaptique et les interactions neuro-immunitaires.
Étude génomique à grande échelle avec intégration de cohortes globales, identifiant de nouveaux gènes de risque et voies biologiques; pertinente pour le diagnostic et la compréhension des mécanismes de l'autisme.
L'étude est principalement basée sur une cohorte chinoise, ce qui peut limiter la généralisation à d'autres populations, bien que l'intégration de cohortes mondiales atténue ce biais. Le rendement diagnostique de 19,2 % reste modeste, indiquant que des variants non identifiés ou d'autres mécanismes étiologiques sont en jeu. Les analyses fonctionnelles n'ont été réalisées que pour quelques gènes candidats, et la validation dans des modèles in vivo est nécessaire. Les données transcriptomiques proviennent du cortex humain en développement, ce qui peut ne pas refléter pleinement les altérations chez les personnes adultes avec TSA.
Cette étude a réalisé un séquençage du génome entier sur 3109 échantillons provenant de 1033 familles chinoises avec autisme (TSA). Des variants rares associés au TSA ont été identifiés chez 19,2 % des individus affectés. L'intégration de plus de 40 000 cas de TSA issus de cohortes mondiales a permis d'identifier 245 gènes de risque, dont 45 avec peu de preuves antérieures et 32 sans association antérieure. Des analyses transcriptomiques sur le cortex humain en développement ont montré une expression hétérogène des gènes de risque dans tous les types cellulaires, avec un pic dans les neurones excitateurs et une enrichissement dans la microglie, suggérant des mécanismes synaptiques et neuro-immunitaires convergents.
19,2 % des individus affectés portaient des variants rares associés au trouble du spectre autistique. Identification de 245 gènes de risque d'ASD, dont 45 avec peu de preuves antérieures et 32 jamais associés auparavant. Mise en évidence de voies convergentes, notamment la palmitoylation des protéines, le signalement synaptique et les interactions neuro-immunitaires. L'expression des gènes de risque est prédominante dans les neurones excitateurs intratélencéphaliques et enrichie dans la microglie. Les résultats élargissent le paysage génétique de l'autisme et soulignent l'importance de la diversité des populations dans les études génomiques.
Élargit les cibles génétiques potentielles pour le diagnostic moléculaire de l'autisme, en particulier dans les populations d'ascendance est-asiatique. Souligne la nécessité d'inclure des cohortes diverses dans les études génétiques pour améliorer la pertinence clinique des découvertes. Les nouvelles voies identifiées (ex. palmitoylation) pourraient offrir des cibles thérapeutiques pour des interventions spécifiques. Le rendement diagnostique de 19,2 % justifie l'utilisation du séquençage du génome entier dans l'évaluation génétique des TSA.
Élevé