Mécanismes distincts spécifiques aux types cellulaires sous-jacents au dysfonctionnement cognitif lors de l'activation persistante de la réponse intégrée au stressDistinct cell type-specific mechanisms underlie cognitive dysfunction during persistent integrated stress response activation.
- L'activation persistante de l'ISR est un mécanisme central du déclin cognitif dans les troubles neurodéveloppementaux.
- Les types cellulaires cérébraux activent des programmes transcriptionnels et chromatiniens distincts en réponse à l'ISR.
- ATF4 dans les neurones GABAergiques, mais pas glutamatergiques, module le déclin cognitif lors de l'activation ISR.
L'article traite d'un mécanisme fondamental du déclin cognitif dans les troubles neurodéveloppementaux, avec des implications pour le diagnostic et la thérapie, bien que principalement préclinique.
L'étude est réalisée chez la souris et nécessite une validation chez l'humain. Les effets à long terme de la modulation de l'ISR ne sont pas encore évalués.
L'activation persistante de la réponse intégrée au stress (ISR) est un moteur central du déclin cognitif dans les troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. En utilisant le séquençage ARN et la chromatine accessibles par transposase sur cellules uniques, un atlas cérébral ISR a été généré chez des souris Ppp1r15bR658C, un modèle clinique de déficience intellectuelle. La délétion sélective d'ATF4 dans les neurones GABAergiques, mais pas glutamatergiques, exacerbe le déclin cognitif, montrant que différents sous-types neuronaux utilisent des effecteurs ISR distincts. Une signature moléculaire unicellulaire de l'activation ISR persistante est définie comme biomarqueur du dysfonctionnement cognitif.
L'activation persistante de l'ISR est un mécanisme central du déclin cognitif dans les troubles neurodéveloppementaux. Les types cellulaires cérébraux activent des programmes transcriptionnels et chromatiniens distincts en réponse à l'ISR. ATF4 dans les neurones GABAergiques, mais pas glutamatergiques, module le déclin cognitif lors de l'activation ISR. Une signature unicellulaire de l'ISR persistante sert de biomarqueur pour le dysfonctionnement cognitif.
La signature moléculaire de l'ISR pourrait permettre une stratification des patients atteints de troubles cognitifs. Cibler l'ISR de manière spécifique aux types cellulaires pourrait ouvrir des voies thérapeutiques pour les troubles neurodéveloppementaux.
Élevé