Criblage de perte de fonction par CRISPR/Cas9 dans un modèle neuronal de déficit en AP-4 identifie des modulateurs du trafic d'ATG9A.CRISPR/Cas9 loss-of-function screen in a neuronal model of AP-4 deficiency identifies ATG9A trafficking modulators.
- Le déficit en AP-4 perturbe le trafic de protéines membranaires, dont ATG9A, conduisant à une paraplégie spastique héréditaire.
- Un criblage CRISPR/Cas9 de 8 478 gènes a été réalisé dans un modèle neuronal de déficit en AP-4.
- L'inhibition de ANPEP et NPM1 augmente la disponibilité d'ATG9A en dehors du réseau trans-Golgien.
Étude originale utilisant une approche CRISPR pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans un trouble neurodéveloppemental rare, avec des résultats prometteurs mais nécessitant validation in vivo.
L'étude est basée sur un modèle neuronal in vitro, nécessitant une validation in vivo. Le criblage cible uniquement le génome « médicamentable », limitant la découverte de cibles non médicamenteuses. La pertinence clinique de l'inhibition de ANPEP et NPM1 doit être évaluée dans des modèles animaux et humains.
L'étude utilise un criblage CRISPR/Cas9 de 8 478 gènes ciblant le génome « médicamentable » dans un modèle neuronal humain de déficit en complexe adaptateur protéique 4 (AP-4), une cause de paraplégie spastique héréditaire (AP-4-HSP). Les résultats montrent que l'inhibition de ANPEP et NPM1 améliore la disponibilité d'ATG9A hors du réseau trans-Golgien, suggérant des cibles thérapeutiques potentielles pour cette maladie neurodéveloppementale et neurodégénérative.
Le déficit en AP-4 perturbe le trafic de protéines membranaires, dont ATG9A, conduisant à une paraplégie spastique héréditaire. Un criblage CRISPR/Cas9 de 8 478 gènes a été réalisé dans un modèle neuronal de déficit en AP-4. L'inhibition de ANPEP et NPM1 augmente la disponibilité d'ATG9A en dehors du réseau trans-Golgien. Ces résultats ouvrent la voie à des interventions ciblées pour l'AP-4-HSP.
Identification de nouvelles cibles thérapeutiques (ANPEP, NPM1) pour le traitement de l'AP-4-HSP. Meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents aux troubles neurodéveloppementaux liés au déficit en AP-4. Potentiel pour développer des stratégies de correction du trafic d'ATG9A.
Élevé